本文主要探讨了17药物通过绿色合成路线来减少废物排放、提高原子经济性并降低环境危害。
1布洛芬（Ibuprofen）：
布洛芬（Ibuprofen）是一种常用的非甾体抗炎药，用于缓解疼痛和减轻炎症。以下是布洛芬传统合成路线与绿色合成路线的详细对比：
a)传统合成路线：
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反应步骤：Boots公司的专利合成包含六个步骤。首先，2-甲基丙基苯在氯化铝和乙酸酐的存在下进行Friedel-Crafts乙酰化，生成1-(4-异丁基苯基）乙酮（140.2）；然后，140.2与乙基氯乙酸酯进行Darzens反应，生成α,β-环氧酯（140.3）；接着，140.3进行脱羧水解，得到2-(4-异丁基苯基）丙醛（140.4）；随后，140.4与羟胺反应，生成2-(4-异丁基苯基）丙醛肟（140.5）；再进行水解，得到2-(4-异丁基苯基）丙腈（140.6）；最后，140.6经过一系列反应生成布洛芬。
原子利用率：该路线的原子利用率较低，约为40%，这意味着许多原料原子没有转化为最终产品，而是成为了废物。
废物产生：整个过程产生了大量的水溶液盐废物，且使用的氯化铝和乙酸酐等试剂也会对环境造成一定的污染。
其他问题：反应过程中使用的一些试剂和溶剂具有危害性，例如氯化铝是一种腐蚀性物质，乙酸酐具有刺激性，而且反应步骤较多，能源消耗较大。
b)绿色合成路线：
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反应步骤：BHC公司开发的新路线以2-甲基丙基苯（141.1）为起始原料，首先在无水氟化氢的催化下进行Friedel-Crafts乙酰化，生成1-(4-异丁基苯基）乙酮（141.2）；然后，在雷尼镍的催化下进行加氢反应，得到1-(4-异丁基苯基）乙醇（141.3）；最后，在钴和钯的催化下进行羰基化反应，生成布洛芬。
原子利用率：通过回收和循环利用副产物，如几乎100%回收并循环使用甲苯，原子利用率提高到77%（若考虑回收的乙酸作为副产品，则可达99%），大大提高了原料的利用效率。
废物产生：与传统路线相比，绿色合成路线减少了大量水溶液盐废物的产生，对环境更加友好。
其他优势：反应步骤减少，使用的催化剂相对较为环保，降低了对环境的危害，同时也提高了生产效率。
2舍曲林（Sertraline）：舍曲林（Sertraline）是一种抗抑郁药物，以下是其传统合成路线与绿色合成路线的详细对比：
a)传统合成路线：
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反应步骤：从1992年到1997年，商业合成舍曲林的路线涉及多步反应。以四氢萘酮（142.1）为起始原料，与甲基胺在钛四氯化物的存在下进行缩合反应，生成亚胺中间体（142.2）。该中间体经过催化还原，得到顺式和反式胺的混合物（142.3），其中顺式异构体的比例较低（约6:1）。随后，通过 fractional crystallization（分步结晶）对顺式异构体进行纯化，这一过程需要使用大量的溶剂，并且效率较低。最终得到的顺式舍曲林需要进一步处理才能得到最终产品。
溶剂使用：该路线使用了五挥发溶剂，如己烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙醇等，总使用量约为100,000升来生产1000千克的舍曲林。
环境问题：反应中使用的钛四氯化物是一种空气敏感、腐蚀性液体，在潮湿空气中会产生浓密的氯化氢烟雾，对环境和人体健康都有较大危害。同时，大量溶剂的使用不仅增加了成本，还导致了严重的溶剂回收问题，即使经过蒸馏等回收过程，也难以实现100%的回收，仍会有大量溶剂排放到环境中。
b)绿色合成路线：
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反应步骤：1998年，Pfizer设计了一种新的合成路线。以四氢萘酮（143.1）为起始原料，与单甲基胺在乙醇中进行缩合反应，生成亚胺（143.2）。该反应在相对温和的条件下进行，无需使用像钛四氯化物这样的危险试剂。然后，亚胺在乙醇中进行催化还原，高选择性地得到顺式胺（143.3）。接下来，亚胺（143.2）在水和四氢呋喃的混合体系中发生重排，生成4-苄基-2-羟甲基吗啉（143.4），同时产生的脱羧副产物（143.5）可以转化为起始原料（143.1）。最后，4-苄基-2-羟甲基吗啉（143.4）经过一系列反应得到舍曲林。
溶剂使用：新路线仅使用乙酸乙酯和乙醇两种溶剂，且使用量大大减少，相比传统路线减少了约76,000升溶剂的使用。
环境优势：避免了使用钛四氯化物等危险试剂，减少了有机废物的产生，降低了对环境的危害。同时，溶剂的减少使用也降低了成本，提高了生产的可持续性。
综上所述，舍曲林的绿色合成路线在反应条件、溶剂使用和环境友好性等方面相比传统合成路线有了显著的改进，更符合绿色化学的要求。
3西地那非（Sildenafil Citrate）：西地那非（Sildenafil Citrate）是一种用于治疗勃起功能障碍的药物，以下是其传统合成路线与绿色合成路线的详细对比：
a)传统合成路线：
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反应步骤：1990年Pfizer开发的合成路线包含11步反应。以多种复杂的原料开始，经过一系列的化学转化，包括多个保护、去保护、取代和环化反应等步骤，最终合成西地那非。
产率问题：该路线的总产率较低，仅约为4.2%，这意味着大量的原料没有转化为最终的产品，造成了资源的浪费。
试剂危害：在反应过程中使用了一些有害试剂，如硫酰氯（SOCl2）在反应中不仅作为溶剂，还参与反应，但它在水解后会产生对环境有害的物质；此外，还使用了氯化亚锡（SnCl2）等试剂，这些试剂对环境和人体健康都有一定的危害。
废物产生：由于反应步骤多、产率低以及使用有害试剂等原因，该路线产生了大量的有机废物，对环境造成了较大的压力。
b)绿色合成路线：
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反应优化：1994年，Pfizer对合成路线进行了优化。例如，在一些反应中，用双氧水（KOBut）在叔丁醇中进行环化反应替代了原来使用的有毒试剂；在加氢反应中，用Raney镍替代了钯碳，提高了反应的安全性和环境友好性。
减少危害：通过这些优化措施，减少了有害试剂的使用，降低了对环境的危害。同时，对反应步骤的精简和改进也有助于减少废物的产生。
提高产率：在2010年的合成路线中，通过进一步的清洁环化和收敛性改进，总产率提高到了约75%，相比传统路线有了显著的提升。
废物减少：随着反应步骤的优化和有害试剂的减少使用，有机废物的产生量也大大降低，从1990年的每生产1000千克西地那非产生约1300升有机废物，减少到了7升，极大地减轻了对环境的污染。
4帕罗西汀（Paroxetine）：帕罗西汀（Paroxetine）是一种用于治疗焦虑障碍的药物，以下是其传统合成路线与绿色合成路线的详细对比：
a)传统合成路线：
反应步骤：该路线涉及p-氟苯甲醛与乙基乙酰乙酸酯的反应，随后进行酯水解，使用猪肝脏酯酶进行对映选择性拆分。在这个过程中，需要使用重氮甲烷进行化学拆分，这是一种非常危险的试剂。
废物产生：酯水解过程中会产生大量含水废物，对环境造成较大压力。
安全性问题：重氮甲烷是一种高度不稳定和易爆的化合物，对操作人员的安全构成严重威胁。此外，整个过程中使用的一些试剂和溶剂也可能具有一定的毒性和危害性。
b)绿色合成路线：
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反应步骤：GlaxoSmithKline开发了一种更高效的酶促脱对称化策略。使用蛋白酶subtilisin Carlsberg作为生物催化剂，直接对合适的前体进行反应，避免了使用危险的重氮甲烷和猪肝脏酯酶。
优势体现：这种绿色合成路线减少了有毒试剂的使用，降低了对环境的危害，提高了生产过程的安全性。同时，生物催化剂的使用具有更高的选择性和效率，能够提高产率，减少废物的产生。此外，该路线更符合绿色化学的原则，有助于实现可持续的药物生产。
5西他列汀（Sitagliptin）：西他列汀（Sitagliptin）是一种用于治疗2型糖尿病的药物，以下是其传统合成路线与绿色合成路线的详细对比：
a)传统合成路线：
反应过程：第一代合成路线由Hansen等开发，过程较为复杂，涉及多个步骤和化学反应。
存在问题：该路线原子经济性差，意味着在反应过程中，许多原料没有被充分利用，转化为目标产物的比例较低，导致资源浪费。同时，该路线会产生大量有机废物，对环境造成较大负担。
b)第二代合成路线：
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采用了不对称氢化反应，相比第一代路线有所改进，但仍存在一些问题，如反应步骤较多，不够简洁高效。
c)第二代改进合成路线：
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默克公司的研究人员报道了一种钌催化的不对称直接还原胺化反应，用于从 β-酮酰胺（153.3）合成未保护的 β-氨基酰胺（153.5）。
d)Savile等开发的生物催化路线是目前较为绿色的合成方法。
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该路线使用转氨基酶生物催化剂代替金属催化剂，具有以下优势：
废物减少：比第二代减少约19%的废物产生，对环境更加友好。
避免高危反应：避免了使用高压力氢化设备，降低了生产过程中的安全风险。
反应条件温和：反应在常温常压下进行，减少了能源消耗和对特殊反应条件的需求。
高总产率：总产率高达92%，提高了生产效率，减少了原料的浪费。
符合绿色原则：该路线符合8项GC（绿色化学）原则，从源头上减少了废物和有害物质的排放，提高了原子利用率，是一种更可持续的合成方法。
6左乙拉西坦（Levetiracetam）：左乙拉西坦（Levetiracetam）是一种用于治疗癫痫的药物，以下是其传统合成路线与绿色合成路线的详细对比：
a)传统合成路线：
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反应步骤：传统合成路线涉及使用化学拆分方法，以消旋的2-氨基丁酰胺为起始原料，通过与D-酒石酸等手性酸进行反应，实现对映异构体的拆分，得到所需的（S）-2-氨基丁酰胺。
存在问题：该路线使用了大量的化学试剂和溶剂，导致成本高昂且产生大量废物。此外，关键中间体的分辨率较低，理论上仅为35%，这意味着需要进行多次重复操作才能获得足够量的目标产物，进一步增加了成本和废物产生。同时，使用了危险的烷基化剂，对环境和操作人员的安全构成威胁。
b)绿色合成路线：
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反应步骤：后来，发现了一种生物催化过程，其中关键步骤涉及由腈水合酶催化的外消旋 2-吡咯烷酮基腈（157a.3）的动力学拆分（路线 A），该物质由 2-吡咯烷酮（157a.1）通过与外消旋 2-氯正丁基腈（157a.2）进行 N-烷基化制备而成。突变工程生物催化剂腈水合酶半合理地控制拆分过程，拆分产率良好（43%），生产率高，157a.4 的立体选择性高（94
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